文 | vb 动脉网

(资料图片仅供参考)

" 食欲没有了。"

" 用药 2 个月，瘦了十几斤。"

" 瘦得很明显，但是更担心反弹。"

司美格鲁肽的亲测和反馈，成为 2023 年最经久不衰的话题之一。关于司美格鲁肽的各种真实世界数据，已是信手可得。

有意思的是，司美格鲁肽的热浪竟也席卷了国内的投资圈。一向被认为会对于新鲜事物保持更多克制的医疗投资人们，纷纷以身试药。从投资人们的用药反馈中可以看出，作为减肥神药的司美格鲁肽，确有奇效。轻松减重，却又不十分伤害身体。

更有意思的是，对于被司美格鲁肽带火的 GLP-1 新药项目，即便是亲身试药的投资人，也几乎从未出手，拿真金白银去投。" 还是会有看药的投资人去看 GLP-1 的项目，但不多。" 一位投资人告诉动脉网。

神仙打架与新晋 " 爆款 "

司美格鲁肽作为新一代 GLP-1 药物，其实已经上市多年。在肥胖适应症引爆全球前，司美格鲁肽和大多数 GLP-1 药物的主要战场，集中在糖尿病之上。

GLP-1 药物，即胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂（GLP-1RA）。胰高血糖素 -1（GLP-1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种 " 肠促胰素 "，它在与受体 GLP-1R 结合后，将刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖。在 2 型糖尿病患者中，正是因为 GLP-1 的分泌水平会显著下降，在极大程度上导致了血糖不受控制。

作为颇有潜力的抗糖药物靶点，GLP-1 药物的开发，一直是神仙打架的游戏。诺和诺德、礼来制药、阿斯利康等巨头交替出现。在很长一段时间里，GLP-1 药物的开发几乎被跨国药企垄断。

在跨国药企的统治之下，GLP-1 药物完成了从长效到短效的跨越。耗时不多，但过程曲折。

2005 年 4 月，艾塞那肽获得 FDA 批准上市，每日皮下注射 2 次，用于治疗 2 型糖尿病。这是全球首个获批上市的 GLP-1 药物，也是国内市场上首款 GLP-1 药物。艾塞那肽最早由 Amylin 和礼来制药联合开发，上市即是高光时刻。数据显示，2007 年，艾塞那肽就实现了 6.63 亿美元营收，占当年 Amylin 总营收的 8 成。

然而，艾塞那肽很快就折戟于副作用。在 2007 年 10 月和 2008 年 8 月，FDA 曾先后两次发布艾塞那肽会提升急性胰腺炎风险的警告，艾塞那肽销售的上涨势头随即被遏止住。此后，艾塞那肽跟随 Amylin 几经易主，最终成为阿斯利康糖尿病业务中的一部分。

2009 年，" 最受欢迎的 "GLP-1 药物诞生。诺和诺德通过对人类 GLP-1 进行改造，推出了利拉鲁肽，是全球上市的第二个 GLP-1RA 类降糖药，更是第一个获批用于肥胖症的这类药物。早在 2014 年，FDA 就批准了利拉鲁肽注射液用于肥胖适应症。相比艾塞那肽，利拉鲁肽在血浆中的半衰期提高，每日皮下注射次数减少到 1 次。上市后利拉鲁肽迅速占据 GLP-1 药物市场，一度成为最畅销的糖尿病药物，热度一直持续到 2018 年。

2014 年，GLP-1 药物迎来新变革，长效版本出现。礼来制药推出度拉糖肽，每周注射 1 次。2018 年，度拉糖肽营收 31.99 亿美元，同比增长 58%，由此超越利拉鲁肽。

2017 年，在利拉鲁肽的基础之上，诺德诺德改进研制出索马鲁肽。后来，索马鲁肽改名为司美格鲁肽。在降糖和减重效果 " 头对头 " 研究中，司美格鲁肽大败度拉糖肽，成为 " 史上最好的糖尿病药物 "。在 2019 年上半年，司美格鲁肽的营收就达到了 5.62 亿美元。彼时，海外医疗媒体 Evaluate Pharma 曾预测，司美格鲁肽的全球销售额将在 2021 年达到 52.8 亿美元。但显然，司美格鲁肽后来的表现远超预期。

2021 年以来，司美格鲁肽凭借肥胖适应症爆火出圈。2022 年，司美格鲁肽销售额高达 108.82 亿美元。到了 2023 年，司美格鲁肽风头更劲。仅第一季度，诺和诺德的两款司美格鲁肽共计卖出 41.35 亿美元。其中，减肥针 Wegovy、口服片 Rybelsus 的销售额涨幅均超 100%。

从某种意义上讲，司美格鲁肽正在成为继 HPV 疫苗、PD-1 等现象级产品后的新晋 " 爆款 "。

GLP-1 药物还不太卷

持续爆火 2 年后，司美格鲁肽却没能拉动 GLP-1 药物的投资热潮。动脉网查询公开信息发现，自 2021 年 6 月，司美格鲁肽获批肥胖适应症以来，国内 GLP-1 药物领域发生的融资事件，不超过 3 起。

銘丰资本合伙人王镇向动脉网分析，实际上，GLP-1 药物已经体现出了极大的开发潜力，和确定的临床医学价值。第一，无论是用于糖尿病还是肥胖症，GLP-1 药物的有效性、安全性经过了反复验证；第二，GLP-1 药物已经迭代了多个版本，多款药物上市，生产工艺和供应生态趋于成熟；第三，除了糖尿病、肥胖症外，GLP-1 药物正不断拓展适应症，在非酒精性脂肪肝、心血管疾病等领域，展示了明确的临床价值，是难得的数百亿市场规模大品类。

而 GLP-1 药物项目在一级市场上遇冷，背后的逻辑则主要是现实的原因。

一方面，差异化的 GLP-1 药物研发管线、研发团队其实并不多。以往，GLP-1 药物的适应症长期局限于糖尿病，这是一个还需要与胰岛素、二甲双胍等相当成熟的抗糖药抢蛋糕的市场，GLP-1 药物没有吸引太多药企布局。直到司美格鲁肽火起来，GLP-1 药物开发才迎来转折。

在国内，当前，超过 110 款 GLP-1 类新药进入临床阶段。但在 2016 年至 2020 年间，平均每年该类新药仅申报临床 5-6 个项目，过去 3 年则是临床申报的集中爆发期。尤其是在 2023 上半年，16 个 GLP-1 药物项目申报临床试验，已经达到去年全年的数量。

" 仅从总数上看，国内 GLP-1 药物确实开始内卷了。" 一位投资人表示，" 但其实这些推临床的项目中，大多是在做司美格鲁肽的仿制药，真正具有创新属性的管线非常少。" 在他看来，如果开发仿制司美格鲁肽的注射针剂，已经可以预料将类似 PD-1 管线一样，3~5 年后可能面临惨烈的红海价格战，但 GLP-1 药物作为现象级产品，未来的潜力空间会聚焦在口服制剂。

而现阶段，GLP-1 口服药物仍存在技术瓶颈，诺和诺德、礼来制药、辉瑞等大药企也在努力尝试，但挫折频频。创新药企布局口服 GLP-1 药物，并有能力破局的非常少。从这个意义上讲，GLP-1 药物的研发，还没有真正卷起来。

另一方面，一级市场收缩、投资机构调整，流向创新药的明显减少。这或许是国内 GLP-1 药物赛道没有真正快速火起来的直接原因。据了解，一些投资机构已经解散了创新药投资团队，而更多原本跟踪创新药项目的投资人，在业绩压力之下，转而研究生命科学领域其他细分领域的项目。换言之，GLP-1 药物项目的资金供给方大幅缩减。

" 有一个奇怪的现象，现在看 GLP-1 药物项目的，很多是投消费的投资人。" 一位曾出手国内 GLP-1 药物项目的投资告诉动脉网，他自己本身以往也关注消费医疗项目为主，更愿意将司美格鲁肽作为现象级的消费医疗产品来分析。这位投资人表示，自己长期看好 GLP-1 药物的潜力，短期看消费医疗，长期还得看创新药。

红利期还长，未来投什么？

抛开一级市场上遇冷的现实，GLP-1 药物巨大的市场潜力之下，新的投资机会存在于创新之中。

相关数据显示，2022 年，全球降糖药市场规模为 596 亿美元，值得注意的是，在这一年，GLP-1 药物的销售额首次超过胰岛素，市场前景广阔。

在国内，GLP-1 药物也启动了快速增长。2018 年，利拉鲁肽进入医保，国内 GLP-1 市场迎来了爆炸式增长。其中，诺和诺德占据超 7 成的市场份额，居于绝对的统治地位。2021 年，国内 GLP-1 市场规模首次突破 20 亿元，达到 24.6 亿元人民币，相比五年前增长接近 10 倍。2021 年，国内胰岛素市场规模为 250 亿元人民币，意味着 GLP-1 达到胰岛素市场规模的 1/10。在这一年，诺德诺德在中国 GLP-1 的销售额为 18 亿元人民币，增长率达到 73%。

未来，GLP-1 药物的创新，主要围绕剂型和适应症展开。

剂型方面，研发口服的 GLP-1 药物是未来的主流趋势。具体而言，多肽 GLP-1 药物和小分子 GLP-1 药物都在奋力突围口服剂型。其中，多肽 GLP-1 药物的口服剂型，尽管仍不够理想，都已经有包括利拉鲁肽、司美格鲁肽等在内的口服剂型获批上市，小分子 GLP-1 药物研发仍处于探索之中。

目前，已上市 GLP-1R 激动剂均为大分子多肽类似物。多肽 GLP-1 药物开发口服剂型的难度在于，多肽易被消化酶以及胃酸分解而失活，半衰期短，并且大分子胃肠道黏膜穿透能力差，口服生物利用度低，这也是胰岛素一直无法实现口服的主要原因。因此，如果能从依从性上找到突破口，就意味着抓牢了竞争筹码。

在这方面，小分子 GLP-1R 激动剂优势明显，既能避开多肽口服技术瓶颈，又能提高患者依从性。行业开始把目光聚焦在非肽类小分子 GLP-1R 激动剂的研发上，试图从源头上规避吸收以及生物利用度受限等难点。

糖尿病领域巨头礼来，迅速嗅出口服小分子 GLP-1R 激动剂潜在诱人市场。2018 年，礼来花费 5000 万美元首付款直接买断 Chugai 处于临床前阶段的 LY3502970 的全球开发和商业化权益。

LY3502970 是一种新型、高效、口服的非肽类 GLP-1R 激动剂。临床前研究表明，LY3502970 降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示，LY3502970 的半衰期为 3.4~4.6h，生物利用度达到 21~28%。

目前，LY3502970 用于 2 型糖尿病以及肥胖的 II 期研究已完成，对比甘精胰岛素（个性化剂量，每日 1 次）用于心血管风险增加的成人 2 型糖尿病患者和成人肥胖或超重患者的 III 期临床研究，也在紧锣密鼓进行中。

此外，在 GLP-1R 领域未有新药上市的辉瑞也加入争夺战。其研发团队基于高通量 Assay 从 280 万种化合物中筛选并优化后，一举拿出潜在 "best in class" 小分子。其中，Danuglipron（PF-06882961）已推进至 II 期临床，另一款由合作方 Sosei Heptare 筛选出的 Lotiglipon（PF-07081532）也步入 I 期临床。

当然，由于 GLP-1R 属于 B 类 G 蛋白偶联受体（GPCR），其正构位点高度保守，难以实现高选择性，而且受体与多肽的结合模式以及激活机制复杂，从海量化合物中筛选到能替代天然肽类的合适小分子配体困难重重，开发壁垒极高。

前不久，由于临床试验的有效性、安全性数据不及预期，辉瑞决定终止 Lotiglipon 的开发。辉瑞表示，终止 Lotiglipron 临床开发，主要是由于在 I 期临床试验中，药物相互作用研究 ( C3991040-C3991047NCT05671653 和 NCT05788328 ) 的药代动力学数据，以及正在进行中的 I 期和 I 期研究中患者转氨酶升高的结果。好消息是，试验参与者均未报告肝脏相关症状或副作用，没有肝衰竭的证据，也没有人需要治疗。

此外，辉瑞的另一项目 Danuglipron 临床试验中，1400 余名受试者没有出现此类转氨酶升高。不过，一位投资人表示，由于大多数在国内开发小分子 GLP-1 口服药物的企业，均采用了与 Lotiglipron 相似的分子结构，辉瑞此番放弃开发的决定，对于国内 GLP-1 药物创新企业而言，无疑是沉重的打击。

新的适应症方面，GLP-1 药物作为代谢性疾病治疗药物，正在从降糖、减肥等治疗领域，向心血管、慢性肾病、非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默症等高发领域拓展。

其中，非酒精性脂肪肝是 GLP-1 药物的下一程中，进展较快的适应症。比如，信达生物旗下的 GLP-1R/CGCR 双靶点药物 IBI362 注射液，在今年 3 月获批开展用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床试验，是国内领先的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的 GLP-1 类药物。再此前进行的 NASH 临床前研究中，IBI362 组显示 NAS 评分明显下降，包括脂肪变性、气球样变和炎症指标。

据华创医药统计，在海外，包括 Medlmmue 的 cotadutide、Hanmi 的 efinopegdutide、Altimmune 的 pemvidutide 等在内，有十余款 GLP-1 类药物布局了非酒精性脂肪肝适应症，对快已经推进到 III 期临床试验阶段。阿尔兹海默症方面，石药集团旗下的 GX-G6、Neuraly 的 pegsebrenatide 等，均有所布局。

此外，已经进入临床试验阶段的 GLP-1 类药物新适应症还包括短肠综合征、帕金森病、青光眼、皮肌炎等不同的疾病类型。

实际上，无论吸引大量资金涌入与否，司美格鲁肽的确也带动了 GLP-1 药物的开发。我们相信，伴随口服制剂的开发、新适应症的拓展，GLP-1 药物领域将生长出值得长期陪伴的优质创新企业。

关键词：